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沉寂18年,阿尔兹海默症新药在质疑和争议中获批

发布时间:2021-06-13 08:06:58  来源:分子生物微生物检测检验鉴定分析诊断实验外包代做技术服务公司医学科研动物病理实验大小鼠Morris水迷宫实验两侧海马脑室脑立体定位注射实验外包ad转基因阿尔茨海默症小鼠app/ps1双转基因小鼠db/d  浏览:   【】【】【

美联社7日报道称,美国食品药品监督管理局(FDA)周一宣布批准美国生物科技公司百健研发的用于治疗早期阿尔茨海默病(俗称老年痴呆症)的药物Aduhelm。据悉,这是自2003年以来FDA批准的首个阿尔茨海默病新药。当天,百健股价飙升38%,市值增加160亿美元。
国际阿尔茨海默病协会发布的报告显示,目前全球阿尔茨海默病患者超过5000万人,2050年将达到1.52亿人。尽管一些医学专家对Aduhelm目前为止的临床试验持质疑态度,但该新药被认为有望减缓阿尔茨海默病剥夺病人记忆的速度,从而成为首个针对阿尔茨海默病基本病理的有效疗法。
《华尔街日报》称,阿尔茨海默病向来被称作是新药研发“黑洞”。此前有报告显示,阿尔茨海默病新药研发失败率高达99.6%。目前FDA仅批准过6种阿尔茨海默病治疗药,百健的新药研发也是一波三折,多次面临失败危险。

对于美国制药公司渤健(Biogen)来说,注定无眠。

当地时间6月7日,美国食品和药物管理局(FDA)正式批准渤健公旗下针对阿尔茨海默症(AD)的药物(Aducanumab)上市。从2003年至今,沉寂了18年的阿尔兹海默症治疗终于向前走了一步。这一消息瞬间引爆北美股市,也引爆了我的朋友圈。
在当地时间周一早间曾停牌近3小时后,渤健复牌,股价连续突破了300美元和400美元两道关口,日内涨幅曾一度达到60%以上,一度触发熔断机制。截至收盘,渤健上涨38.34%,市值直逼600亿美元。
该药物的开发合作伙伴、日本制药公司Eisai股价也跟着水涨船高,上涨56%。
不止于此,这则药物审批消息仿佛成了美股医药板块的一注强心剂,让纳斯达克生物科技指数在消息公布之后曾上涨超过5%。影响持续蔓延,让同样在开发阿尔兹海默症药物的制药公司礼来股价一度上涨10%。
另一边,科学家对FDA的审批发出疑问甚至斥责其“不负责任”,美国的医生表示即便上市又如何,绝不会给患者开处方。
资本狂热和科学的冷峻化作股市和观点在两个群体间交织共生,一切只发生在几个小时之间,只围绕着这一款药物。
为什么,何以至此?
珍贵
与阿尔兹海默症缠斗中,人类遍体鳞伤。
这个以发现者名字命名的疾病,有一个更加直观又略带绝望的名字——“失智症”,在我们的日常语境中,常称呼它为老年痴呆。
它长发于老年群体,因为脑内发生病变,患者通常会伴随记忆丧失和和认知机能衰退,行为偏差,甚至有些狂想,逐渐丧失了适应社会生活的能力。
疾病让人生出现大段空白,它是脑海中的橡皮擦,将记忆榨干殆尽,让心智如同孩童,对于患者而言,这是人生的一次病态流逝,他们因此完全失去对于生活的话语权,他们的亲人也只能束手就擒。
绝望的是,现代医学都无能为力。
由于起病隐匿,发病过程无较为明显的典型症状,故极易被忽视。加之病程较长,大多数病人在确诊时脑内凋亡的神经就已无再生的机会,这使得治疗变得更加困难。
而导致疾病发生根本的原因(医学称为病理机制)至今仍是个谜。多种学说众说纷纭,标准答案至今未有。
这相当于在没有地图的前提下摸索着寻找迷宫出口,病理的晦暗让药物研发极其困难。《科学美国人》曾提到,阿尔茨海默症的药物研发失败率99.6%,为失败率之首,与之相比,癌症的药物研究失败率为81%。
FDA此前批准的阿尔茨海默症的相关药物仅有5种,但这些药物都只能控制或延缓病情发展,并不能逆转或治愈,并且往往还带有一定的副作用,比如胃肠道不良反应、腹泻、恶心和呕吐等症状。即便如此,这五种药物已经成为阿尔兹海默症的“最优解”,因为我们没有选择的余地。
根据Prince等报道,2013年全球老年痴呆患者已有3600多万人,随着老龄化的持续加重,如不能研制出药效显著的药物,到2050年将有超过一亿人患病,因此,研发有效药物尤为重要。
市场需求和空白巨大,企业不会放弃这一板块,除了渤健,前赴后继者大有人在,但都惨淡首场,折戟沙场。
2012年,强生和辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败;
2014年,瑞士制药巨头罗氏的单抗药物gantenerumab在大型III期也以失败告终;
2016年底,制药巨头礼来广受瞩目的阿尔茨海默病新药solanezumab在III期临床试验中功亏一篑。
礼来从1988年开始持续30年,投入近40亿美元用于阿尔兹海默症药物研发;
2017年2月, 默沙东宣布停止开发相关抑制剂药物verubecestat;
2018年1月8日,辉瑞宣布关闭阿尔兹海默症和帕金森新药研发管道,并为此裁员近300人。
渤健就在这种背景中走了出来,即便这条路曲折离奇,路障众多。
质疑
先看FDA如何评价这款药物,根据FDA药物评估和研究中心主任帕特里齐亚·卡瓦佐尼博士所说,这款药是首个影响潜在病程的治疗方法——此前的药物仅仅能针对症状进行治疗,但无法延缓疾病的进程。
英国金融时报指出,Aducanumab是首个被批准旨在减缓阿尔茨海默症病情发展的药物。这种药物可以通过清除患者大脑中形成的粘性结块,一些科学家认为这种斑块导致了阿尔茨海默症。而迄今为止其他已获批准的阿尔茨海默症药物都是为了治疗症状,而非减缓或逆转疾病进程。
官方说法让该药在作用效果上表现上看起来更胜一筹,但科学家不买账。质疑的原因藏在这款药物略显波折的研发试验历程中。
2017年,渤健宣布和卫材公司(Eisai)合作,在全球范围展开Aducanumab的开发和商业化合作,但临床试验过程一波三折。
2019年3月21日,两家公司一度宣布暂停前述两项III期研究,似乎也成为了折戟战队的一员。
暂停原因是因为2018年12月汇总的临床数据,独立数据检测委员会提出的无效性分析(Futility Analysis)结果。结果显示,试验中的301号研究与302号研究结果在统计上显著低于预期值,效果不佳,因此两项临床试验难以达到终点。
(无效性分析是指在临床试验中通过对中期数据结果进行分析,判断该试验是否能达到预期终点。通常如果无效性分析结果在统计上不显著,临床试验将会提前终止。)
事情似乎就这么告一段落,但一次峰回路转再次震惊业界。
一年后的2019年10月,渤健和卫材再次宣布将于2020年初向FDA递交Aducanumab的生物制剂申请(BLA),渤健解释称,在科研人员重新研究其亚组数据后发现,有部分数据提示高剂量Aducanumab治疗患者能够一定程度上改善其认知能力。
详细数据是接受高剂量Aducanumab治疗的患者的认知能力评分(CDR-SB)较对照组相比降低了23%,且有显著统计学意义;但接受低剂量Aducanumab治疗的AD患者认知能力评分虽然略有提高,但没有统计学意义。在上述试验中,分数降低意味着认知能力提高。
在11月6日FDA公布的文件中,渤健认为此前的分析并不能准确反映单个研究的结果,中间存在一定偏差。
应FDA的要求,渤健对此前数据进行了重新分析和模拟,认为301号研究显示,阿尔兹海默病患者使用Aducanumab后,其认知能力提高没有统计学意义,而302号研究显示,患者认知能力有一定程度提高,且具有统计学意义。
因此,渤健认为302号研究能够证实Aducanumab的有效性,这一结果与此前无效性分析得出的结论背道而驰。
专家委员会表示,“真的吗?我不信” 。
他们认为,301号研究的失败不可忽视,对于该药物能否投入临床使用并保证稳定的效果,委员会专家普遍存有疑虑。
就这样,委员会以8反对、2不确定、1赞成的结果回应了302号研究结果的有效性。
对于“是否有证据证明Aducanumab对阿尔兹海默病的病理生理有药效作用”,超过50%的委员会成员认为不确定。而对于渤健公司主张的“302号研究是主要支撑Aducanumab药物有效性的证据”的这一问题,没有委员会成员投出赞成票。
专家委员会的投票在一定程度上会影响FDA是否会同意药物获批,如此一边倒的“差评”也让业普遍认为,渤健的“垂死挣扎”似乎收效甚微。
然而,有人选择站在渤健一方与“普遍认为“唱反调,那就是FDA这个拥有最终决定权的大佬。
“偏爱”
FDA神经科学办公室的主任比利·唐恩认为,“支撑Aducanumab通过批准的证据非常有力”。然而,委员会的大部分成员反对这一说法。他们表示了对试验“证据一致性的担忧”,并质疑“FDA如何认为有足够证据证明其有效”。
此前,多方质疑让Aducanumab上市前景似已黯淡,渤健股价因此大幅波动。
在渤健及卫材宣布将重新为该药申请上市时,渤健当日股价大幅上涨近40%,市值激增150亿美元,多名代理机构的专业人员对Aducanumab药物证据可信度表示认可后,渤健公司的股票再度飙升了40%。专家委员会的反对投票曾一度让渤健的股票跌破30%。
但比利·唐恩是Aducanumab能否获批的决定性人物,如今来看,他真的起了决定性作用。
是什么让FDA面对重重质疑依然选择顶风批准?原因很简单,患者等不了了。
据美国疾病负担调查结果显示,在80岁以上患者群中,阿尔茨海默症造成的疾病负担高居第二位。我国疾病负担研究显示,阿尔茨海默症给社会经济带来了沉重的经济负担,其中直接医疗费用占48.13%、间接费用占51.87%。
2018年,全球该疾病的社会相关成本为1万亿美元,据估计到2030年,这一数字将增至2万亿美元。
在我国,90%的阿尔兹海默症患者在家中接受配偶、子女或其他亲属等照料,长期生活护理、医疗费用支出给照料者带来沉重的家庭疾病负担。此外,由于我国目前医疗保障体系欠完善,照顾者得不到较全面的社会支持。
由于患者患病时不仅需要生活照顾,还具备情感、精神需求,与患者关系亲近者在生活及精神方面照料更加细致,能让患者的生活更加舒适、愉悦。
但受离异、丧偶,子女不在身边等因素影响,老年人独居现象目前较为普遍,患者与人交往机会减少,孤独、寂寞、饮食不当等问题亦在导致患者生活质量降低。
因此,在多方因素的压力下,对于患者和家属而言,仅仅是23%的提升也是一根救命稻草,最起码药物能够给他们带来希望。
同时,近20年的审批荒漠也让FDA承担着巨大的社会压力,需要渤健药物充当压力的倾泄口。毕竟对于一个踯躅蹒跚,艰难前行的领域而言,每一小步都是一次进步和希望,FDA选择珍视这一点希望。
写在最后
对于互联网公司来说,快节奏的产品迭代速度已经成为各家之间的竞争筹码,他们努力的向前奔跑,步伐迅速,高效的影响着人类社会的运行速度。
但生命科学领域像一只大象,它前进的步伐总是略显缓慢。一款药物的诞生,甚至需要十余年的时间,从互联网企业的商业逻辑来看,生命科学领域无疑是另类的。
这是因为,面对疾病,有太多未知领域需要时间去探索,这其中需要科学更需要机遇。让子弹再飞一会儿,是我们应该给“缓慢”药物研发过程的态度,“缓慢”但影响深远,是属于生命科学研究的独特律动。
乐见每一次进步。
参考资料:
https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-accelerated-approval-aduhelmtm-first-and-only
https://endpts.com/fda-oks-aducanumab-for-alzheimers-turning-controversial-biogen-drug-into-a-megablockbuster/
https://www.bloomberg.com/opinion/articles/2021-06-07/biogen-alzheimer-s-drug-aduhelm-shouldn-t-have-fda-approval?srnd=premium-asia

https://www.bloomberg.com/opinion/articles/2021-06-07/approving-biogen-s-alzheimer-s-drug-aducanumab-aduhelm-is-big-mistake?srnd=opinion&sref=ZtdQlmKR



责任编辑:近20年首次,FDA批准阿尔茨海默病新药
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